Case Report

Manifestazioni cutanee estese nella

linfoadenopatia angioimmunoblastica con disprotidemia: descrizione di un caso clinico

Wide skin manifestation in angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia: case report

V. Emanuele, M. Bartone, G. Mancuso, A. Pujia

Università degli studi di Catanzaro "Magna Graecia"

 Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica "G. Salvatore"

 Cattedra di Medicina Interna.

Direttore: S. Filetti.

Corrispondenza: A. Pujia, Facoltà di Medicina Università "Magna Graecia" di Catanzaro,

Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica "G. Salvatore", Cattedra di Medicina Interna. Tel. 0961/712398, Fax. 0961/775349, E-Mail pujia@unicz.it

Riassunto

     La linfoadenopatia angioimmunoblastica con disprotidemia è un raro disordine linfoproliferativo caratterizzato da insorgenza acuta e da un ricchissimo corteo sintomatologico che colpisce generalmente dopo la quinta decade di vita. Possibile, anche se non sempre presente, l'interessamento cutaneo, che solitamente si presenta come esantema maculo-papuloso, a volte pruriginoso. Presentiamo il caso di un paziente il quale all' osservazione presentava, oltre a tutti i caratteri tipici della linfoadenopatia angioimmunoblastica,  un ricchissimo ed ancor più peculiare, perchè non descritto, quadro cutaneo: esteso eritema a contorni irregolari localizzato all'inguine bilateralmente con bordi rilevati ricoperti da essudato biancastro e maleodorante; una xerosi cutanea con squame giallastre asportabili non pruriginose e localizzate al terzo distale della gamba e ai piedi; lingua asciutta di colore rosso acceso;  mucosa del fornice congiuntivale pallida; unghie delle dita delle mani a “vetrino d’orologio”. Crediamo che la descrizione di un così ricco quadro cutaneo possa essere di grande utilità per il clinico, che comunque si deve avvalere dell'istologia per formulare una diagnosi di certezza.         

Abstract

     Angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia (AILD) is a rare lymphoproliferative disorder, characterized by acute manifestation and by many symptoms, with the peak of incidence after 50 years old. The skin involved, usually with maculopapular rash, is sometimes present. We present a clinical case of a patient who had an unusual cutaneous involvement: wide inguinal erythema with irregular and relieved borders, coated by white and malodorous purulent matter; yellow, operable and non pruritic squamas, localized on the lower part of the legs and on the feet; dry and red tongue; pale conjunctive; hand’s finger-nail like “slide watch”. Although the diagnosis is secure only with the biopsy, we believe this description to be useful to the physicians.

  Contents

A description of a wide skin picture in a patient with angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia

  Key Words

Angioimmunoblastic lymphadenopathy; AILD; Skin lesion.

  Introduzione

     La linfoadenopatia angioimmunoblastica è un raro disordine linfoproliferativo noto anche come linfoadenopatia immunoblastica, sarcomatosi plasmatica diffusa, linfogranulomatosi X. I primi casi riportati in letteratura risalgono al 1974; 110 sono quelli documentati tra il  ‘74 e il ‘76⁽¹⁾. Pur essendo stati descritti casi in età giovanile⁽²⁾, la malattia colpisce preferenzialmente i soggetti con più di 50 anni di età, senza preferenze di sesso.

     Il quadro clinico è caratterizzato dall'insorgenza acuta con linfoadenopatia rapidamente progressiva e linfonodi che generalmente si presentano mobili, morbidi, e non dolenti; non infrequenti le localizzazioni ilari, epato-splenomegaliche, mesenteriche, polmonari e midollari; più rare quelle all'apparato gastroenterico⁽³⁾ e quelle ai tegumenti⁽⁴⁾. Fanno anche parte del corteo sintomatologico della linfoadenopatia angioimmunoblastica la febbre (ad andamento irregolare), i brividi, la sudorazione,  il prurito,  la poliartralgia,  la perdita di peso, la presenza di rash cutanei (per lo più di tipo maculo-papuloso). Spesso le condizioni generali sono scadute.  Nell' anamnesi è a volte presente l'assunzione di farmaci, spesso antibiotici, poco prima della comparsa dei sintomi.

     Gli esami di laboratorio mettono in evidenza: VES elevata, anemia (alcune volte di tipo emolitico), piastrinopenia, eosinofilia, leucocitosi con linfopenia, test di Coombs positivo, crioglobulinemia, ipergammaglobulinemia policlonale, elevati livelli sierici di interleuchina 2 e positività ai linfociti CD30 e CD8.

      La diagnosi viene posta grazie alla biopsia linfonodale che mette in evidenza: una sovversione totale dell'architettura del linfonodo con proliferazione plasmacellulare ed immunoblastica; una diminuzione della quota linfocitaria; intensa neo-angiogenesi; presenza a livello dell'intertstizio di materiale amorfo acidofilo. Da poco è anche in uso la metodica della biopsia mediante agoaspirazione con ago sottile (Fine-needle aspiration biopsy ) per la diagnosi e il follow up di questa patologia⁽⁵⁾.

     Il decorso è del tutto imprevedibile perché caratterizzato da complicanze infettive, solitamente di tipo pleuro-polmonare, e/o da trasformazione neoplastica. Il tasso di mortalità è molto elevato (fino al 75%) e l'exitus, che giunge in media dopo 13 - 18 mesi dalla comparsa dei sintomi, è più frequentemente dovuto a complicanze infettive che a trasformazione neoplastica^(6,7). Non assenti le complete remissioni cliniche ed ematochimiche, anche di lunga durata, spontanee e conseguenti a terapia^(8,9).

     L'eziopatogenesi non è nota e due sono le ipotesi a  riguardo: una secondo cui la malattia sarebbe da attribuirsi ad una reazione di tipo iperimmune^(10,11,12) verso un agente antigenico non conosciuto, e l'altra che identifica la patologia come  pre-cancerosa⁽¹³⁾ a causa della scoperta della presenza di riarrangiamento clonale della catena beta del T-Cell Receptor⁽¹⁵⁾ e della sua non infrequente trasformazione francamente neoplstica⁽¹⁴⁾. A sostanziare la prima ipotesi è anche il quadro ematochimico ed istologico che presenta chiari segni di iperattivazione del sistema immunitario.

     La linfoadenopatia angioimmunoblastica è stata associata da diversi autori ad una quantità di patologie, soprattutto di tipo autoimmunitario, ma anche neoplastico e infettivo: la tiroidite di Hashimoto⁽¹⁶⁾, il lupus eritematoso sistemico⁽¹⁷⁾, la sinovite simil artrite reumatoide⁽¹⁸⁾, forme di neuropatia⁽¹⁹⁾, poliartrite⁽²⁰⁾, linfomi B cutanei, psoriasi⁽²¹⁾, amiloidosi renale⁽²²⁾, leucemia mieloblastica acuta⁽²³⁾, infezione da herpes virus 6, tubercolosi miliare⁽²⁴⁾, infezione da virus epatitico C⁽²⁵⁾, infezione da citomegalovirus⁽²⁶⁾ e da Epstein Barr virus⁽²⁷⁾. Da alcuni è stato altresì rilevato che la comparsa della patologia potrebbe essere correlata con l'assunzione di alcuni farmaci (antibiotici, metildopa⁽²⁸⁾, salazosulfapyridina⁽²⁹⁾). Sono stati registrati anche casi di associazione con allergia alimentare⁽³⁰⁾. In alcuni lavori è stata anche rilevata l'associazione con la trisomia del cromosoma 3, 5 e X ⁽³¹⁾ e con  inversioni del cromosoma 14 (q11q32)⁽³²⁾.

     La terapia, sulla quale non esiste pieno accordo,  si avvale in prima istanza dell'uso di cortisonici (prednisone). Quando l'uso dei cortisonoci rimane senza effetto, come spesso accade, si fa ricorso a trattamenti polichemioterapici e all'uso di immunosoppressori. Accanto a questi trattamenti più classici, di recente sono state utilizzate terapie con interferone^(33,34,35), con levamisole e vari citostatici⁽³⁶⁾, danazolo⁽³⁷⁾, ciclosporina A^(38,39), con fludarabina⁽⁴⁰⁾, con 2-clorodeoxiadenosina^(41,42), per i casi resistenti ai farmaci descritti in precedenza. Alcuni autori hanno ottenuto anche ottimi risultati con la terapia radiante⁽⁴³⁾ ed alcuni, fra le terapie chirurgiche, suggeriscono la splenectomia⁽⁴⁴⁾.

  Presentazione

     Paziente di sesso maschile, di 73 anni di età con nessuno evento di interesse da rilevare nell'anamnesi familiare. Nell'anamnesi patologica si metteva in evidenza: un'infezione malarica contratta all'età di 16 anni; il riscontro a 64 anni di età di ipertensione arteriosa trattata farmacologicamente con buoni risultati; un ricovero ospedaliero a 64 anni a causa di parestesie e disestesie transitorie all'emisoma di sinistra;  per ultimo, frequenti ricoveri negli ultimi anni per ricorrenti episodi febbrili di cui non veniva mai accertata la causa. La febbre, ad andamento irregolare, durava alcune settimane per poi scomparire ed era accompagnata dai seguenti sintomi: malessere generalizzato, senso di ostruzione nasale, astenia intensa, anoressia, calo ponderale, faringodinia. Estremamente alterato si presentava anche il quadro ematochimico: anemia, piastrinopenia, ipoalbuminemia, ipergammaglobulinemia di tipo policlonale. Il paziente presentava periodi di intercrisi durante i quali si aveva una completa remissione sia del quadro clinico che di quello ematochimico. Trattato con cortisonici e terapia antibiotica a largo spettro, il paziente veniva dimesso con diagnosi di febbre di natura da determinare, broncopneumopatia cronica ostruttiva ed epatopatia cronica.

     All'ingresso in clinica il paziente presentava tutta la sintomatologia descritta in precedenza e appariva in condizioni generali scadute. L'esame obbiettivo rilevava: che l'indice di massa corporea era 26.3 Kg/m², la temperatura corporea di 38,5 °C ed era presente tachipnea moderata (26 atti respiratori per minuto), lingua asciutta di colore rosso acceso, mucosa del fornice congiuntivale pallida.

     Alla cute si rilevava una chiazza eritematosa con contorni irregolari a sede inguinale bilateralmente con bordi rilevati ricoperti da essudato di colore biancastro e maleodorante, una xerosi cutanea con squame di colore giallo asportabili non pruriginose localizzate al terzo distale della gamba e ai piedi;

     L'esame della stazioni linfonodali superficiali alla palpazione un aumento di volume delle stazioni linfonodali laterocervicali, nucali, sottomandibolari, sottomentoniere, parascaleniche ed epitrocleari di sinistra (tutte di forma fusata di consistenza duro-elastica, mobili e non dolenti). All'addome, al termine dell'ispirazione profonda, il  margine del fegato si palpava a circa sette centimetri dall'arco costale, mentre il  polo splenico inferiore della milza era palpabile a tre centrimetri dall'arco costale, entrambi erano non dolenti e di consistenza parenchimatosa; alla percussione si evidenziava una ottusità plessica localizzata ai fianchi, che si modificava facendo assumere al paziente il decubito lateralizzato . Al torace l'auscultazione evidenziava dei rantoli crepitanti alle basi polmonari, più marcatamente a destra.  I seguenti esami ematochimici risultavano alterati: glicemia 139 mg/dl, azotemia 71 mg/dl, creatininemia 1.5 mg/dl, trigliceridi 220 mg/dl, colesterolo totale 220 mg/dl  colesterolo HDL 2 mg/dl, VES 68 mm/h,  PT 62%, protidemia totale 6.2 gr/dl, albuminemia 1.8 gr/dl, ipergammaglobulinemia con aumento di IgG (27.40 g/L) delle IgA (4.43 g/L) e con IgM nella norma, PCR 115 mg/L, GR 3.470.000 mmc, HBG 10.4 g/dl, MCV 89.3 fl, MCH 30 pg, PLT 66.000 mmc, CD8 13.7% e rapporto CD4/CD8 di 3.2, beta-2 microglobulina 5.7 mg/dl ferritina 425 ng/ml. Effettuati, ma nella norma, anche il ca19/9, il CEA, l'alfa feto proteina. Sulla base dell'obbiettività clinico-laboratoristica venivano effettuate, nel sospetto di un'attivazione sistemica dell'apparato reticolo-endoteliale sostenuta da una malattia infettiva, le seguenti reazioni sierologiche, che comunque risultavano negative: Widal-Wright, Weil-Felix, Paul-Bunnel anticorpi anti-cytomegalovirus ed anti-Toxoplasma, crioglobuline, autoanticorpi, emoculture seriate, mielocultura. Venivano eseguite anche le seguenti indagini strumentali:

                    -radiografia del torace effettuata solo in proiezione P.A. a causa delle scadute condizioni generali del paziente, che evidenziava accentuazione della trama polmonare di tipo broncoperibronchitico e aorta ectasica ed ateromasica;

                     -Tc encefalo che metteva in evidenza due aree di ipodensità a significato ischemico, una a carico del talamo di destra e l'altra al di sopra del corno occipitale di destra;

                     -Tc addome con e senza mezzo di contrasto e previa opacizzazione per os delle anse intestinali, grazie a cui fegato milza e pancreas risultavano aumentati di volume;

                     -ecografia addome, pelvi e scroto, con la quale si apprezzava epatosplenomegalia con formazione linfomegalica di 2,5 cm in corrispondenza dell'ilo epatico, e cisti di 1,7 cm a carico dell'epididimo di sinistra;

                     -esofagogastroduodenoscopia, che si evidenziava solo una lesione ulcerativa  di 5 mm in sede apico-bulbare nel contesto di una deformazione della camera bulbare;

                     -ecocardiogramma, che risultava difficilmente eseguibile a causa dell'aumentata impedenza acustica e che comunque evidenziava un versamento pericardico di piccola entità;

                     -spirometria, che metteva in luce una sindrome disventilatoria di grado medio;

                     -elettrocardiogramma, che rilevava un blocco di branca destra.

     La diagnosi veniva posta per mezzo della biopsia di due linfonodi di 8 e 7 mm, prelevati in sede epitrocleare braccio destro e laterocervicale sinistra, i cui esami istologici erano suggestivi di linfoadenopatia angioimmunoblastica.

     Alla  quarta giornata di degenza, persistendo la febbre alta (fino a 39.9 °C), veniva iniziata terapia antibiotica con aminoglicosidico (netilmicina) e cefalosporina (ceftriaxone), che portava alla normalizzazione della curva termica.

     Durante la settima giornata di degenza, compariva una odinofagia marcata che si associava al riscontro, all'obbiettività del cavo orale, di iperemia diffusa del faringe e delle tonsille palatine, le quali si presentavano ricoperte da zaffi di colore biancastro. In seguito a questi reperti veniva eseguito un tampone faringeo che risultava positivo per Candida Albicans; si instaurava, così, terapia antimicotica (nistatina sospensione orale).

     Con il proseguire della degenza la funzionalità epatica e renale peggiorava; si sospendeva, quindi,  la terapia antibiotica e si iniziavano trattamento infusivo reidratante, trattamento diuretico e con fitomenadione, che producevano un netto miglioramento dei quadri epatici e renali di funzionalità. Il paziente veniva anche emotrasfuso a causa della progressiva anemizzazione cui era andato incontro durante la degenza (HGB da 10.4 g/dl a 6.4 g/dl). Si instaurava, quindi, terapia cortisonica.

     Il paziente veniva dimesso dalla clinica con diagnosi di: linfoadenopatia angioimmunoblastica; pregresso ictus cerebrale; blocco di branca destra; deficit ventilatorio di grado medio; ulcera peptica duodenale. Gli veniva prescritta terapia con prednisone (25mg/die) e ranitidina (300 mg/die).

Discussione

       Molti dei segni e dei sintomi, riscontrati in questo caso qui riportato, erano classici della linfoadenopatia angioimmunoblastica: la febbre, il quadro sieroproteico, l'obbiettività clinica ecc. La nota atipica, perché non registrata dalla letteratura scientifica,  può invece essere identificata con il ricchissimo ed ancor più particolare quadro clinico cutaneo del paziente in esame: eritema con contorni irregolari in regione inguino-scrotale bilaterale con bordi rilevati e ricoperti di essudato di colorito biancastro; piedi e terzo distale delle gambe di colore giallastro e ricoperti di squame per lo più distaccabili e non pruriginose; superficie linguale di colorito rosso accesso; unghie delle dita delle mani a "vetrino d'orologio". In letteratura, invece, i descritti quadri cutanei riguardano per la maggior parte esantemi maculo-papulosi, spesso pruriginosi ^(45,46). Abbiamo deciso, quindi,  di focalizzare l'attenzione su questo punto, soprattutto analizzando a fondo la patologia, caratterizzata da mutevoli modalità di presentazione. Questo, se associato  alla sua bassa frequenza, rende la diagnostica della malattia veramente difficoltosa. Crediamo, quindi, possa essere utile aggiungere un' altra modalità di presentazione di questa patologia.    Dal punto di vista eziopatogenetico, l'interessamento cutaneo potrebbe essere visto sotto un duplice punto di vista. Il primo è quello della sovrainfezione (batterica, fungina ecc..) dovuta sia alla disregolazione immune che la malattia provoca, sia a cause iatrogene per via della terapia (immunosopressiva, antibiotica) che generalmente viene effettuata in questi pazienti; il secondo come diretta localizzazione linfoide a livello cutaneo. La cronologia di comparsa delle alterazioni cutanee ci può senz'altro aiutare a fare diagnosi differenziale: quando il paziente si presenta per la prima volta all'osservazione, la presenza di alterazioni cutanee, in assenza di terapia, è più probabilmente indice di interessamento linfoide della cute; non è così, viceversa, se le alterazioni cutanee sopraggiungono durante terapia. Altro elemento utlile può essere la microbiologia: spesso, infatti,  si riesce ad individuare un agente eziologico; nel nostro caso il tampone faringeo risultava positivo per Candida Albicans.    Per quello che riguarda la terapia di questi interessamenti cutanei sarà ovviamente eziologica dove possibile (isolamento germe responsabile) e sintomatica nei casi non riconducibili a cause precise.  

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